Nằm trong vùng đất đầm lầy nhiệt đới của miền bắc Bolívar, Santa Cruz de Mompox được thành lập khoảng năm 1539 trên bờ sông Magdalena, con sông chính của Bolívar. Mompox có tầm quan trọng thương mại và hậu cần lớn do vai trò đặc biệt của cảng Cartagena và các lãnh thổ nội địa.
Thành phố phát triển song song với con sông và con đường chính quanh co theo hướng dọc theo bờ sông. Đê điều (albarradas) được xây dựng để bảo vệ thành phố khỏi lũ lụt.
Không giống như những thành phố khác được thành lập bởi người Tây Ban Nha có một quảng trường trung tâm, Mompox có ba quảng trường liền kề dọc theo sông - mỗi quảng trường đều có nhà thờ - tương ứng ba ngôi làng cổ kiểu Ấn Độ. Hầu hết các tòa nhà trong trung tâm lịch sử 458 ha đều được bảo tồn đáng kể và giữ nguyên chức năng ban đầu cho tới ngày nay.
Từ thế kỷ 17, những ngôi nhà trên phố Calle de la Albarada được xây dựng với những cửa hiệu nhỏ ở tầng trệt. Santa Cruz de Mompox được chia thành những ô vuông để xây dựng các khu dân cư, cửa hàng, nhà thờ, pháo đài được nhấn bởi những lan can, khung cửa sắt, đồ trang trí dọc theo các con phố chính như Calle de la Albarrada, Real Calle del Medio và de Atrás Calle. Cùng với đó là những nhà thờ tạo thành một bảo tàng tôn giáo thuộc địa đặc sắc như: Nhà thờ Giáo hội Đức Mẹ, nhà thờ Santa Bárbara, nhà thờ San Agustín, nhà thờ San Francisco hay nhà thờ San Juan de Dios... được xây dựng vào thế kỷ 16,17 trong đó nổi bật nhất là nhà thờ Santa Bárbara có kiến trúc và được trang trí tinh tế đẹp nhất ở Mompox. Một số công trình đáng chú ý khác như tòa thị chính, tu viện Cloister of San Carlos, nghĩa trang, quảng trường trung tâm...
Với kiến trúc thuộc địa vô cùng độc đáo và đồ sộ, pha trộn giữa kiến trúc Tây Ban Nha và Indians (người bản địa Nam Mỹ) kết hợp hài hòa với dòng sông, Trung tâm lịch sử Santa Cruz de Mompox đã được Tổ chức Khoa học, Giáo dục và Văn hóa của Liên hợp quốc (UNESCO) công nhận là Di sản Văn hóa Thế giới năm 1995.